L'aspirazione a fare di Trieste sede universitaria, negli anni antecedenti alla prima guerra mondiale, fu al centro di acute tensioni fra la componente italiana della città e le autorità austriache, che rifiutarono ripetutamente di darvi seguito.
Dopo l'annessione di Trieste all'Italia, la Scuola Superiore venne parificata, nel 1919, agli altri istituti superiori di commercio esistenti per divenire quindi Università, con regio decreto dell'8 agosto 1924.
Nel 1938, con l'istituzione della facoltà di Giurisprudenza, andata ad affiancare quella di Economia e Commercio, l'Ateneo assurge a Studium Generale, assumendo la denominazione di Regia Università degli Studi.
Nello stesso anno, dopo la solenne posa della prima pietra, avvenuta alla presenza del capo del governo, inizia la costruzione della sede centrale dell'Ateneo in posizione dominante sul colle di Scoglietto, realizzata dalla impresa di costruzioni Ulisse Igliori di Roma, su progetto degli architetti Raffaello Fagnoni e Umberto Nordio.
Gli eventi bellici e le vicende del dopoguerra, con l'incerto destino della città, rallentarono, pur senza comprometterlo del tutto, lo sviluppo dell'Ateneo.
La facoltà di Ingegneria, istituita con legge 8 agosto 1942, n. 1135, limitatamente alla sezione navale, poté essere organizzata su più corsi di laurea solo nell'immediato dopoguerra; nello stesso periodo, un ordine del 22 luglio 1946 del Governo Militare Alleato, che allora amministrava la città, istituiva la facoltà di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali, mentre un precedente provvedimento, di data 8 novembre 1945, aveva formalizzato la nascita della facoltà di Lettere e Filosofia, già deliberata nel settembre 1943, con autonoma determinazione del corpo accademico.
Sempre sotto l'amministrazione militare anglo-americana, il 3 novembre 1950, veniva portato a termine, e inaugurato, l'edificio centrale di colle Scoglietto, ove si insediavano le facoltà di Giurisprudenza, Economia e Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali. Il ritorno a Trieste dell'amministrazione italiana, celebrato dall'Università con il conferimento della laurea honoris causa in Economia e Commercio al Presidente della Repubblica Luigi Einaudi, il 4 novembre 1954, consentì l'avvio e la realizzazione di nuove consistenti opere edilizie attorno al corpo centrale dell'Università e l'istituzione di nuove facoltà (Farmacia, Magistero, Medicina e Chirurgia, e più tardi Scienze Politiche).
Ulteriore ampliamento derivò all'Ateneo dal d.P.R. 6 marzo 1978, n. 102, che parificava alle altre facoltà la Scuola Superiore di Lingue Moderne per Interpreti e Traduttori. Da ultimo, infine, venivano istituite le facoltà di Psicologia, nel 1997, e di Architettura, nel novembre 1998.
